Quais os mecanismos que podem levar a malária grave por Plamodium falciparum?

A malária é uma infecção causada por parasitas do gênero Plasmodium, Marchiafava e Celli, 1885, Classe Sporozoa, transmitida na natureza pela picada de mosquitos infectados do gênero Anopheles. Entretanto, a doença pode ser adquirida por transfusão sangüínea, por uso compartilhado de agulhas contaminadas ou por via congênita no momento do parto.
A moléstia caracteriza-se principalmente por febre intermitente, cefaléia, anemia e esplenomegalia. É causada pelo P. vivax, Grassi e Feletti, 1890, P. falciparum, Welch, 1897, P. malariae, Laveran,1881 e P. ovale, Stephens, 1922, sendo que este último ocorre somente nos países africanos. Dentre estas espécies, P. falciparum pode ocasionar malária grave e óbito se o diagnóstico clínico e laboratorial, assim como o tratamento específico, não forem realizados rapidamente após a ocorrência dos sintomas. Em pacientes com febre a esclarecer, a investigação epidemiológica acerca dos deslocamentos realizados nos últimos meses pode auxiliar na elaboração da hipótese diagnóstica de malária.
Na década de 40, dois terços da população mundial viviam sob o risco de contrair malária. Em 1955, a Organização Mundial de Saúde (OMS) iniciou um programa global de erradicação da endemia, o que contribuiu para uma diminuição marcante do número de casos, e conduziu à interrupção da transmissão da malária na maioria das regiões temperadas. A partir do final da década de 60 houve um recrudescimento da malária, com índice de prevalência próximo àquele observado anteriormente às medidas de controle citadas. Atualmente ocorrem cerca de 300 milhões de casos clínicos por ano. Uma criança africana morre a cada 30 segundos por malária.Agente Etiológico:
A malária, também conhecida como paludismo ou maleita, é uma parasitose causada por um protozoário do filo Apicomplexa, gênero Plasmodium. Apesar de as mais de cem espécies deste gênero, somente P. falciparum, P. vivax, P. malariae e P. ovale infectam o homem, sendo as duas primeiras espécies as mais importantes.

P. falciparum é o mais patogênico, produz uma febre terçã (ciclo de 48 horas) maligna e causa a morte se não diagnosticado e tratado precocemente, principalmente em pessoas em sua primeira infecção. Por outro lado, P. vivax, que é o agente da febre terçã benigna, raramente produz infecções fatais, mas tem uma ampla distribuição mundial sendo a espécie mais prevalente na maioria das regiões malarígenas fora do continente africano. P. ovale é responsável por outra forma de febre terçã benigna, mas está restrito ao continente africano. P. malariae causa febre quartã (ciclo de 72 horas) e, apesar de ser encontrado no mundo todo, apresenta uma distribuição muito pontual.

Índice Show

• Por que os casos graves de malária são provocados pelo P. falciparum?
• Como ocorre a malária grave?
• Qual a doença causada pelo Plasmodium falciparum?
• Qual a diferença entre a malária vivax é falciparum?

Reservatórios:

O homem é o hospedeiro natural de P. falciparum, P. vivax, P. malariae e P. ovale, mas não se infecta com plasmódios de outros mamíferos, aves ou répteis. Entretanto, algumas espécies que causam malária em símios como P. simium, P. brasilianum, P. cynomolgi, P. inui e P. knowlesi, já foram implicadas em malária em humanos, tanto em infecções experimentais e acidentais como em infecções naturais. Reciprocamente, em condições naturais, os plasmódios da malária humana só se desenvolvem no homem, com exceção do P. malariae que infecta também espécies de macacos, sendo denominado então, P. brasilianum.

Modos de transmissão:

A malária é transmitida na natureza quando uma fêmea de mosquitos do gênero Anopheles infectada com Plasmodium pica um hospedeiro vertebrado, mas a doença pode também ser transmitida por transfusão sangüínea, por uso compartilhado de agulhas contaminadas ou congenitamente no momento do parto.

Ciclo de vida do parasito:

No momento da picada o mosquito infectado inocula os esporozoítos de Plasmodium (A). Alguns destes parasitos, através de um intenso movimento na derme, encontram vasos sangüíneos (B) e linfáticos (C) e reduzem seu movimento. Carregados pela circulação do sangue, eles atingem o fígado e invadem os hepatócitos (D), onde se modificam dando origem a formas mais arredondadas do parasito. Através de um processo de reprodução assexuada são formados esquizontes hepáticos, com milhares de merozoítos (E). Esses são liberados na corrente circulatória do hospedeiro e rapidamente invadem as hemácias (penetrate.mov) (F), iniciando o ciclo intra-eritrocítico assexuado(G), responsável pela patologia da doença. Os parasitos se desenvolvem dentro do vacúolo parasitóforo, onde se alimentam de hemoglobina, passando por vários estágios. O primeiro estágio é chamado de anel e, após ter seu citoplasma aumentado, se transformam em trofozoítos. Estes se transformarão em um esquizontes através de um processo de divisão celular denominado esquizogonia. Após a ruptura dos eritrócitos os novos merozoítos são liberados na circulação sangüínea (burst.mov) e invadem novas células, dando continuidade ao ciclo e à doença. No entanto, alguns parasitos não iniciam o processo de divisão celular e se diferenciam nas formas sexuadas, os gametócitos masculinos e femininos (H). Quando ingeridos pelo mosquito no momento do repasto sangüíneo (I) alcançam o trato digestivo do inseto (J)(J), onde as hemácias são digeridas e os gametócitos são liberados. Os gametócitos masculinos (microgametócitos) sofrem três mitoses, dando origem a oito células, que sofrem um processo de exflagelação e se transformam nos gametas masculinos. Ocorre a fecundação entre os gametas masculino e feminino (K), formando o zigoto (L), única forma diplóide deste parasito. Este se diferencia em oocineto (M) que é uma forma amebóide capaz de atravessar a membrana peritrófica e se instalar na parede interna do trato digestivo, entre o epitélio e a lâmina basal. O oocineto forma um envoltório protetor se transformando num oocisto (N), que sofrerá uma primeira meiose redutora seguida de inúmeras mitoses, liberando os esporozoítos (O) haplóides na hemolinfa do inseto. Estes esporozoítos migram e se instalam na glândula salivar (P) do mosquito até que este realize uma nova alimentação sangüínea, podendo então infectar outro indivíduo.
Os parasitos que entram no sistema linfático podem atingir o linfonodo (X) mais próximo e se transformam numa forma semelhante ao estágio inicial do esquizonte hepático, entretanto não completam o processo de divisão e amadurecimento celular. Este novo estágio exoeritrocítico no linfonodo foi recentemente descrito e sua importância no estabelecimento da infecção e na resposta imune do hospedeiro ainda permanece obscura (Revista Nature).
Em P. vivax e P. ovale os esporozoítos, após invadirem o hepatócito, podem permanecer em um estágio de dormência, os denominados hipnozoítos. Esses podem iniciar sua replicação após meses, dando origem a esquizontes hepáticos que liberarão merozoítos na circulação capazes de desenvolver novo ciclo intraeritrocítico, acarretando novas manifestações clínicas denominadas recaídas.Período de incubação:

Na malária o período de incubação varia conforme o parasito responsável pela infecção e também pode diferir para isolados da mesma espécie. Para P. falciparum podem ser encontrados períodos de 7 a 15 dias, sendo em geral em torno de 10 dias. Em P. vivax e P. ovale esse período oscila normalmente por volta de 14 dias, podendo ser de 10 a 20 dias. Já o P. malariae tem períodos de incubação maiores, em torno de 30 dias, mas que podem variar de 20 a 40 dias.Períodos de transmissibilidade:

Do mosquito para o homem: O tempo para produção de esporozoítas na glândula salivar dos mosquitos, desde a ingestão do sangue com gametócitos do indivíduo infectado, depende da temperatura ambiente, mas obedece determinados limites, sendo de 10 a 12 dias para P. falciparum e de 8 a 10 dias para P. vivax. A idade média de um mosquito gira em torno de 30 dias e uma vez infectado ele transmitirá a doença a cada repasto sangüíneo que realizar, podendo ser a cada dois ou três dias. Do homem para o mosquito: O homem pode ser fonte de infecção para mosquitos enquanto apresentar gametócitos masculinos e femininos em sua circulação periférica. Em geral, nas infecções causadas por P. vivax, quando as formas assexuadas são detectadas aparecem também os gametócitos. Em P. falciparum os gametócitos aparecem após 10 a 15 dias da detecção dos trofozoítas. Casos tratados incorretamente ou não tratados podem ser fonte de infecção por até 40 anos na malária causada por P. malariae, por um a três anos em P. vivax e por até um ano em P. falciparum. Do homem para o homem: Um sangue pode ser infectante enquanto apresentar formas assexuadas e quando houver contato direto de sangue com sangue, como no caso de compartilhamento de agulhas em usuários de drogas. No caso de transmissão transfusional, se o doador for portador de formas assexuadas e enquanto elas resistirem no sangue armazenado, a malária poderá ser transmitida ao receptor. Na literatura há relatos de transmissão de malária em transfusões realizadas com sangue estocado por mais de 15 dias (revisado em Bruce-Chwatt, 1974).

Definição dos casos:
Caso autóctone: quando a transmissão ocorre no local, sem que o indivíduo tenha realizado deslocamentos para outras regiões. Supõe a existência de casos anteriores e continuidade da transmissão.

Caso importado: quando a transmissão ocorreu em local distinto daquele de origem do indivíduo, em deslocamento realizado para área malarígena e é detectado fora da área onde houve a infecção.

Caso introduzido: quando a transmissão foi local, porém não foi continuada, e o caso detectado foi originado de um outro importado.

Induzido: quando a transmissão ocorreu sem a participação do vetor, ou seja, por transfusão sangüínea, por uso compartilhado de seringas contaminadas ou por via congênita no momento do parto, em conseqüência de lesões nos vasos sangüíneos de mãe e filho.

Recaída: quando ocorre o reaparecimento da parasitemia sangüínea, sem que o indivíduo tenha realizado novos deslocamentos para áreas com possibilidade de transmissão, sendo portanto este novo episódio de malária decorrente de um ataque primário anteriormente diagnosticado e tratado.

Sintomas:
Imunidade e suscetibilidade
Na membrana de superfície dos parasitos são expressas proteínas altamente polimórficas e antigenicamente variáveis, que parecem estar relacionadas com a resposta imune adquirida. Antígenos internos liberados no momento da ruptura dos esquizontes são parcialmente conservados entre as espécies de plasmódios e parecem estar relacionados com a sintomatologia e a patologia da malária. Em áreas com endemicidade estável, a imunidade adquirida desenvolve-se lentamente, após muitos anos de exposição à doença e vários episódios maláricos. A imunidade adquirida é parcial, e não impede a infecção mesmo em indivíduos expostos por longo tempo à doença. Nestes casos o que ocorre é uma infecção assintomática com baixa parasitemia sangüínea.
    As dificuldades para o desenvolvimento de uma vacina eficaz contra a malária residem no fato de que não se pode assegurar que a imunidade celular e humoral sejam capazes de impedir a infecção. Os antígenos parasitários variam nas diferentes fases do ciclo evolutivo dos plasmódios, de modo que anticorpos específicos para antígenos de uma fase podem não proteger contra antígenos de outra fase do desenvolvimento dos parasitos. Muitos são os antígenos que se constituem em alvo para o desenvolvimento de uma vacina, incluindo proteínas do esporozoíto (CSP) e do merozoíto (MSP-1).

A interação entre o esporozoíto e o hepatócito ocorre através de uma proteína denominada circumsporozoíta, que recobre a superfície do parasito. Em P. vivax, a invasão do eritrócito pelo parasito é realizada por meio de um antígeno da superfície da hemácia denominado fator Duffy e por meio de proteínas do parasito que promovem a ligação com os reticulócitos. Em P. falciparum a ligação se processa por meio da glicoforina A presente na célula hospedeira e de antígenos do parasito, como o EBA 175. A invasão do eritrócito pelo merozoíto ocorre em 20 segundos. Este se liga ao glóbulo vermelho através de sua região apical, promovendo deformações na hemácia e penetrando na mesma por um processo semelhante à endocitose. A hemácia invaginada cria um vacúolo parasitóforo, onde o merozoíto se aloja. Então o merozoíto perde roptrias, micronemas e membrana e dá origem ao trofozoíto.

Manifestações clínicas:
Ao abordarmos o diagnóstico clínico da malária, algumas definições necessitam ser dadas.
Período de incubação: compreende desde a inoculação de esporozoítos até o surgimento das primeiras manifestações clínicas. Freqüentemente o período de incubação para infecção pelo P. falciparum varia de 7 a 10 dias, para o P. vivax de 10 a 15 dias e para o P. malariae de 14 a 30 dias. No caso de infecção induzida por transfusão sanguínea e hemoderivados, o período de incubação pode variar de 10 horas a 60 dias.

Período pré-patente: está relacionado ao período pré-eritrocítico da infecção malárica no fígado humano. Compreende o tempo desde a inoculação dos esporozoítos nos capilares até a invasão das hemácias pelos merozoítos em número insuficiente para ser detectado pela hemoscopia. Este período varia também segundo a espécie e tipo de plasmódio infectante, da quantidade de plasmódios inoculados e da resposta imune do hospedeiro.

Período sub-patente: compreende o período do ciclo exo-eritrocítico.

Período patente: este período estende-se até a detecção de plasmódios pela hemoscopia, freqüentemente associado com manifestações clínicas.

• Malária no indivíduo semi-imune:

Indivíduo semi-imune é aquele que já apresentou surtos de malária anteriormente.

Alguns pacientes apresentam sintomas prodrômicos alguns dias antes do início da ¿crise palúdica¿. O paciente sente-se incomodado, com cefaléia, dores musculares, astenia, anorexia, febre de pequena intensidade e ocasionalmente náuseas e vômitos. Tais sintomas são inespecíficos e surgem em inúmeras outras doenças infecciosas.

O ataque agudo da malária caracteriza-se por um conjunto de paroxismos febris que apresentam três períodos: frio, calor e suor. Na maioria dos pacientes com malária os sintomas começam repentinamente, com período de frio que costuma durar de 15 a 60 minutos. Os sintomas estão relacionados ao brusco aumento de temperatura do corpo e caracterizam-se pela sensação de frio intenso e calafrios marcados por tremores generalizados. Podem aparecer cefaléia, náuseas e vômitos. O pulso está fino e acelerado, a pele seca e os lábios cianóticos.

O período de calor dura de 2 a 6 horas e tem início quando cessam os calafrios. O paciente começa a sentir calor que pode se tornar ¿insuportável¿ e a face fica hiperemiada, o pulso cheio e a pele seca e quente. Existe uma intensificação da cefaléia e persistência das náuseas e vômitos. Neste período o paciente pode delirar e surgem convulsões, principalmente em crianças.

O período de suor dura de 2 a 4 horas. A febre cede em ¿crise¿ (rapidamente) cessando o desconforto. Após cessar o suor, que é intenso, o paciente pode permanecer com discreta cefaléia, exausto, porém relativamente bem. A duração total do paroxismo é de 6 a 12 horas. Uma das características do paroxismo palúdico é que ocorre em períodos regulares, na dependência do tipo de plasmódio infectante. Assim o paroxismo por P. falciparum e P. vivax repete-se a cada 48 horas (febre terçã) e o por P. malariae a cada 72 horas (febre quartã). A regularidade só é válida no caso das infecções cujos parasitos terminam sincronicamente sua esquizogonia.

• Malária no indivíduo não imune:

Os primeiros ¿ataques¿ no indivíduo não imune não apresentam típico paroxismo palúdico, pois a esquizogonia não é síncrona até que o sistema imune do hospedeiro comece a ¿reconhecer¿ as diferentes formas parasitárias. O indivíduo geralmente apresenta como sintoma único a febre, que pode ser contínua, subcontínua, remitente ou intermitente com remissões. É importante ter em mente que nestes pacientes a malária tem possibilidades maiores de evolução com complicações e que quando os paroxismos ocorrerem em sua forma típica, ou seja, quando ocorrer sincronismo na esquizogonia o paciente pode já estar em situação clínica com complicações.

• Malária grave:

As formas graves e de urgência, com raras exceções, observam-se nas infecções produzidas por P. falciparum. As formas graves apresentam-se no indivíduo não imune, gestantes e crianças. O paroxismo febril não é comum. O paciente apresenta febre persistente, podendo não ser muito elevada, e não apresenta calafrios nem sudorese. A cefaléia é intensa, o vômito freqüente e ocorre delírio. Geralmente mais de 2% das hemácias encontram-se parasitadas, ocorrendo intensa anemia.
Se o paciente não for tratado adequadamente pode evoluir para forma de urgência onde acentuam-se os sinais e sintomas, surgindo as complicações. As mais freqüentes relacionam-se ao comprometimento dos rins, pulmões, cérebro, fígado e sangue.

• Malária na criança:

Em crianças maiores que 5 anos de idade, a malária tem a mesma evolução que em adultos. Entretanto em crianças em idade pré escolar, não se observam os sinais característicos do paroxismo palúdico, levando freqüentemente a erro diagnóstico. Em regiões endêmicas, a malária causada pelo P. falciparum, é responsável por alta taxa de mortalidade e morbidade quando ocorre em crianças em idade pré-escolar.
A despeito de a malária grave ser quase sempre causada por P. falciparum a infecção por P. vivax pode também ter evolução grave em crianças (alta taxa de reticulócitos).

A malária por P. malariae é observada produzindo síndrome nefrótica quando incide em crianças em regiões endêmicas, com prognóstico geralmente desfavorável.

• Malária na gestante:

Na gestante, a malária pode ter evolução com complicações duas vezes mais freqüentemente que na mulher não gestante. Na primeira metade da gestação se observa taxa de aborto em 30% das oportunidades, enquanto que na segunda metade, existem evidências de imunossupressão materna com evolução maistormentosa da malária.

• Malária congênita:

Desconhece-se o mecanismo causal da malária congênita. Supõe-se que na gestante infectada não imune poderia haver lesão centária com passagem do protozoário. Existe a possibilidade da contaminação do sangue fetal no momento do parto, sendoque neste caso a malária é considerada comoinduzida.<

As características clinicas da malária congênita são as mesmas das causadas por outras infecções adquiridas através da placenta. O recém-nascido pode apresentar febre discreta, irritabilidade e anorexia.

• Malária induzida:

A malária pode ser transmitida por inoculação de sangue fresco por meio de agulhas contaminadas utilizadas por toxicômanos ou por acidentes profissionais com pessoal da área de saúde. Pode ser induzida também por ransfusão de sangue e seus derivados.

Qualquer dos 4 tipos de malária humana pode ser induzida por meio de transfusão. O período de incubação pode variar de 10 horas a 60 dias, na dependência da espécie de plasmódio, número de parasitos injetados e resposta do hospedeiro.

Febre remitente, náuseas, vômitos, mialgia, icterícia discreta, diarréia e dor abdominal são os sintomas mais encontrados. Raramente observa-se o paroxismo. Em pacientes imunossuprimidos a doença é de difícil diagnóstico.

Por que os casos graves de malária são provocados pelo P. falciparum?

Como ocorre a malária grave?

Qual a doença causada pelo Plasmodium falciparum?

Qual a diferença entre a malária vivax é falciparum?