Quais são os principais mecanismos que regulam a expressão gênica em eucariotos?

Expressão gênica refere-se a todo o processo de decodificação da informação genética de genes ativos. Quando os genes estão ativos (expressos) ao longo da vida de uma célula ou organismo, eles apresentam expressão constitutiva. Aqueles genes que são transcritos apenas em certas circunstâncias, em células específicas ou em momentos específicos, apresentam uma expressão denominada condicional.

A regulação gênica nada mais é do que processos celulares que controlam a taxa e a forma de expressão gênica. Um conjunto complexo de interações entre genes, moléculas de RNA, proteínas (incluindo fatores de transcrição) e outros componentes do sistema de expressão determinam quando e onde genes específicos são ativados e a quantidade de proteína ou produto de RNA produzido. As alterações da regulação da expressão gênica são alterações relativamente comuns na gênese e desenvolvimento do câncer. 

Níveis de regulação ou controle da expressão gênica 

A. Controle primário do início da transcrição

Durante a transcrição, o DNA é copiado em RNA. O RNA é então usado para sintetizar proteínas durante a tradução. As principais enzimas envolvidas na transcrição são as RNA polimerases dependentes de DNA. Essas enzimas sintetizam a molécula de RNA com base nos genes codificados no DNA, que contém sítios de partida (promotores) onde começa a transcrição. Fatores de transcrição são necessários para reconhecer o promotor. A RNA polimerase se move ao longo da fita molde do DNA de fita dupla. A fita é sintetizada até que o final do segmento de DNA (local de terminação) seja alcançado.

O transcrito primário recém-formado é ainda modificado para estar, por exemplo, disponível para a síntese de proteínas. Ativadores e repressores são como duas faces da mesma moeda e sua função depende do local de ação, do modo de interação com o DNA e também do estado nutricional da célula.

B. Edição de RNA

A edição de RNA modifica a informação genética no nível do próprio RNA. Um exemplo importante é o gene que codifica a apolipoproteína (Apo) B-100, que está envolvida no metabolismo lipídico (OMIM 107730). Ele codifica uma proteína de 512 kDa de 4.536 aminoácidos. É sintetizado no fígado e secretado no sangue, onde transporta os lipídios. Apo B-48 (250 kDa), uma forma funcionalmente mais curta da proteína com 2.152 aminoácidos, é sintetizada no intestino. Uma desaminase intestinal converte uma citosina no códon 2.152 CAA (glutamina) em uracila (UAA). Essa alteração resulta em um códon de parada (UAA) e, portanto, encerra a tradução neste site.

C. Ativação de genes de longo alcance por um intensificador 

O termo intensificador refere-se a uma sequência de DNA que estimula a iniciação da transcrição. Os potenciadores atuam à distância do gene.  Eles podem estar localizados a montante ou a jusante na mesma fita de DNA (ação cis) ou em uma fita de DNA diferente (ação trans). Os efeitos estimuladores são mediados por proteínas de ligação ao DNA específicas da sequência. Um modelo sugere que o DNA forma uma alça entre um intensificador e o promotor. Uma proteína ativadora ligada ao potenciador, por exemplo, um hormônio esteroide, poderia então entrar em contato com o complexo de fator de transcrição geral no promotor. Os elementos potenciadores fornecem regulação rápida do tecido ou independente do tempo.

D. Splicing alternativo de RNA

Diferentes formas de mRNA são geralmente obtidas do mesmo gene por splicing alternativo. Este é um mecanismo importante para a geração de múltiplas formas de proteínas a partir de um único gene. As proteínas resultantes diferem ligeiramente em sua sequência de aminoácidos. Isso pode resultar em pequenas diferenças funcionais. Muitas vezes, essas diferenças são restritas a certos tecidos, como por exemplo, para o gene da calcitonina. O transcrito primário para o gene da calcitonina contém seis exons. Eles são combinados em dois tipos diferentes de mRNA maduro. Um tipo é a própria calcitonina, consistindo nos éxons 1 a 4 que é produzida na tiróide. O outro, consistindo nos éxons 1, 2, 3, 5 e 6 e excluindo o éxon 4, codifica uma proteína semelhante à calcitonina no hipotálamo (produto relacionado com o gene da calcitonina). O splicing alternativo representa claramente uma vantagem evolutiva porque permite um alto grau de flexibilidade funcional.

*André Murad é diretor científico do Grupo Brasileiro de Oncologia de Precisão (GBOP), diretor clínico da Personal - Oncologia de Precisão e Personalizada, professor adjunto coordenador da Disciplina de Oncologia da Faculdade de Medicina da UFMG, e oncologista e oncogeneticista da CETTRO Oncologia (DF)