A insulina é um hormônio produzido pelo pâncreas quando glicemia tende a diminuir

Insulina e Glucagon como modelos de estrutura protéica

Insulina

Em um homem adulto, o pâncreas endócrino contém aproximadamente 1 milhão de células nas ilhotas de Langerhans. Dentro dessas ilhotas, encontram-se quatro tipos de células: as células beta, responsáveis pela produção de insulina; as células alfa, produtoras de glucagon; as células delta, que liberam somatostatina; as células PP, que produzem peptídios pancreáticos.

Pâncreas. Clique aqui para ampliar.

Pâncreas. Foto de microscopia ótica. Clique aqui para ampliar.

De modo mais específico, a insulina, produzida pelas células beta, é uma proteína pequena, constituída de duas cadeias polipeptídicas (“A” e “B”), sendo que a cadeia “A” contém 21 aminoácidos e “B” contém 30 aminoácidos.

Representação da conformação do peptídeo insulina. Clique aqui para ampliar.

Representação das cadeias de Insulina. Clique aqui para ampliar.

Sua estrutura é unida por duas pontes dissulfeto. Pode-se notar que a estrutura tridimensional da insulina apresenta ainda três estruturas helicoidais (α-hélices) sendo duas no peptídeo A e uma no peptídeo B.

Representação em modelo de bola-e-bastão das cadeias da Insulina.Clique aqui para ampliar

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Em relação à secreção da insulina, existem vários fatores que implicam em sua regulação. Entre esses fatores estão os nutrientes, os hormônios gastrointestinais e pancreáticos, neurotransmissores e a glicose.

A insulina é sintetizada no pâncreas como um precursor inativo de uma única cadeia pré-pró-insulina. Tal síntese é realizada com uma sequência de sinal aminoterminal, que dirige a passagem da insulina para as vesículas secretoras. A remoção proteolítica da sequência de sinal, assim como a formação das três pontes dissulfeto, produzem a pró-insulina que, por sua vez, é estocada nos grânulos de secreção encontrados nas células pancreáticas do tipo B.

Síntese e Processamento da Insulina. Clique aqui para ampliar.

A partir do momento em que a elevação da glicose sanguínea desencadeia a secreção da insulina, a pró-insulina é convertida em insulina ativa por proteases específicas, que clivam duas ligações peptídicas para formar a molécula de insulina madura.

Mecanismo de liberação da Insulina. Clique aqui para ampliar.

As concentrações dos hormônios peptídicos dentro dos grânulos de secreção são tão altas que os conteúdos das vesículas são virtualmente cristalinos. Quando o conteúdo desses grânulos é liberado por exocitose, uma grande quantidade desses hormônios é disponibilizada repentinamente. Os capilares são fenestrados, pemitindo assim que as moléculas secretadas do hormônio entrem facilmente na corrente circulatória, sendo transportadas até as células-alvo, ou seja, as células responsáveis pela regulação dos estoques de nutrientes no organismo (células hepáticas, musculares e tecido adiposo).

Principais tecidos alvo da Insulina. Clique aqui para ampliar.

A insulina regula tanto o metabolismo energético como a expressão gênica nas células alvo. Seu sinal se dá pela sua ligação ao receptor da insulina localizado na membrana plasmática , onde desencadeará uma resposta. O receptor da insulina ativado pela ligação do hormônio consiste em duas cadeias alfa (α) idênticas que se projetam na face externa da membrana plasmática e em duas subunidades beta (β) transmembrana, com seus terminais carboxilas projetando-se para dentro do citosol.

As cadeias a contêm o domínio da ligação da insulina, e os domínios intracelulares das cadeias ß contêm a atividade da proteína quinase, que transfere um grupo fosforila do ATP para o grupo hidroxila de resíduos do aminoácido tirosina (Tyr) em proteínas-alvo específicas.

A via da insulina é apenas uma instância de um tema mais geral no qual sinais hormonais, por meio de vias similares, resultam na fosforilação e, frequentemente, em uma outra proteína quinase, a qual então fosforila uma terceira proteína quinase, e assim por diante. O resultado é uma cascata de reações que amplifica o sinal inicial por muitas ordens de grandeza.

Glucagon

O glucagon é um polipeptídeo, secretado pelas células alfa (α) das ilhotas de Langerhans, composto por 29 aminoácidos, tendo como função principal aumentar a concentração de glicose no sangue, contrapondo-se aos efeitos da insulina. Esta estrutura primária, ou seja, sua sequencia de aminoácidos é convertida em uma estrutura tridimensional extremamente simples composta de uma única a-hélice.

Nesse sentido, os principais efeitos do glucagon sobre o metabolismo da glicose são a degradação do glicogênio hepático e o aumento da gliconeogênese no fígado. Sua ação se dá pelo intermédio de um receptor de membrana associado a proteína G, a qual ativa a enzima adenilato ciclase, o que determina a formação do monofosfato de adenosina cíclico (AMPc), o qual servirá de 2º. mensageiro intracelular de suas ações sobre o metabolismo, representando um poderoso mecanismo amplificador.

Glucagon. Clique aqui para ampliar.

Regulação da secreção de glucagon

A concentração de glicose no sangue constitui o fator mais potente que controla a secreção de glucagon. O efeito do nível da glicemia sobre a secreção do glucagon é exatamente oposto ao efeito da glicose sobre a secreção da insulina. A diminuição da concentração de glicose no sangue de seu nível normal de jejum, de cerca de 90mg-100ml de sangue para níveis hipoglicêmicos, pode aumentar por várias vezes a concentração plásmatica de glucagon. Na hipoglicemia, o glucagon é secretado em grande quantidade, sendo que essa secreção aumentada resulta no aumento acentuado do débito de glicose a partir do fígado e, portanto, desempenha a importante função de corrigir a hipoglicemia.

O aumento dos aminoácidos no sangue também estimula a secreção de glucagon, a partir de uma concentração elevada, causando o mesmo efeito exercido pelos aminoácidos na estimulação da secreção da insulina. A importância desse estímulo da secreção do glucagon pelos aminoácidos está no fato de que esse hormônio promove uma rápida conversão dos aminoácidos em glicose, através da estimulação da gliconeogênese que ocorre principalmente nos tecidos hepáticos.

Quando a concentração da glicose sanguínea no sangue está abaixo do normal, há um aumento na liberação de glucagon e diminuição na liberação da insulina. O glucagon induz um aumento na concentração da glicose sanguínea e, da mesma forma que a epinefrina, estimula a degradação do glicogênio hepático, ativando a enzima glicogênio fosforilase e inativando a glicogênio sintase. Também, o glucagon inibe a degradação da glicose por meio da glicólise no fígado e estimula a síntese da glicose por meio da gliconeogênese.

Outra função do glucagon é inibir a ação da enzima glicolítica piruvato quinase no fígado, bloqueando dessa forma a conversão do fosfoenol piruvato em piruvato e prevenindo a oxidação do piruvato através do ciclo do ácido cítrico. É importante mencionar, ainda, que o efeito geral do glucagon é estimular a síntese e a liberação da glicose pelo fígado, além de induzir a mobilização dos ácidos graxos do tecido adiposo, para serem usados como combustível pelos tecidos (que não os cerebrais), no lugar da glicose.

REFERÊNCIAS

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